芯片将如何改变医疗保健

公司首席战略官兼执行副总裁Jo De Boeck说imec《半导体工程》(Semiconductor Engineering)专访了医学和半导体技术的交叉，芯片的使用方式正在发生什么变化，以及短期和长期将会发生什么。以下是那次讨论的节选。

SE:医疗技术从来没有像大家想象的那样发展，这主要是由于监管障碍。我们现在在哪里，幕后又取得了多少进展?

De Boeck回到15年前，我们带着早期的硅基生物传感器原型到处走。这些基本上是任何有一个表面的设备，当生物标本靠近时，它就会发生反应。我们发现电阻、电容器和晶体管都是敏感的生物传感器。不过，我们漏掉了一些重要的东西。首先，我们没有很好地了解这些设备为什么以及如何产生影响。我们一开始就在推广硅的功能，我们没有与医学或生命科学领域进行对话的传统。在过去十年中，这一情况有了显著改善。

SE:以什么方式?

De Boeck:我们在与临床/研究领域的对话中投入了相当多的精力。这也包括制药业，因为有很多需要做过程分析和诊断。我们所知道的集成电子产品的强大功能，无论是当时还是今天，都具有高度的复杂性、并行性和商品化功能。所以有计算功能，成像，和复杂的生物传感。我们现在认识到，在广泛的生命科学和医疗领域取得成功的关键特征与先进的半导体路线图一致——高复杂性、并行性、精确性，同时降低成本和商品化通常在实验室空间的东西——然后将其转移到医生、专家和患者身上。

SE:巨大的计算能力是如何发挥作用的?

De Boeck集成电子学和光子学的巨大能量的影响的一个很好的例子是DNA测序的路线图，在合理的时间内进行测序的成本迅速下降。先进的硅集成工艺技术无疑对“读取”DNA片段的设备和将读取的片段组合在一起所需的计算能力都产生了影响。

SE:后者实际上是蛮力计算，对吧?我们依靠超大规模的能力来做一些事情，比如药物发现和疫苗开发。

De Boeck:是的，在一定程度上，蛮力确实有助于确保用于分析数据的软件管道能够跟上。我们正在将问题的一部分转移到计算中，而蛮力是一个要求。另一个是精确度。在生命科学和卫生保健所需的测量类型上，有一些事情要精确地说。生命科学发现领域的一个例子是神经探针．神经科学领域的人们一直非常积极地寻找新的“显微镜”来揭示大脑的复杂性。他们正在研究大脑回路以及大脑内部的连接情况。通过测量单个晶体管的活动来理解芯片的工作是非常困难的，所以你最好尝试在电路中找到子结构。我们或多或少也在试图对大脑做同样的事情，以了解它是如何运作的，以补充在理解指导大脑功能和神经退行性疾病的分子原理方面取得的巨大进展。一种神经探针被开发出来，可以同时测量数千个神经元。这是在啮齿类动物的大脑中首创的，并成为神经科学的金标准。如果不使用这种类型的探测器，就很难发表任何研究大脑回路和功能的论文。我们可以在测量哪些神经元以及基于该测量评估哪些连接方面进行具体的测量。神经科学界仍在研究如何充分利用这种新水平的洞察力，但它将更具体、更精确，并提供更详细的数据。 Silicon technology, guided by a leading neuroscience consortium, was there to kick-start this revolution.

图1:神经探针，版本1(上)和版本2(下)，可以在一段时间内监测神经活动。来源:imec

SE:当你真正开始分析大脑时，有什么惊喜吗?

De Boeck有趣的是，工程师们开始做这样的比较，让它听起来像是一台计算机，内存和存储器。在大脑中，一切都是一起运作的。神经探针目前非常有用的一个很好的例子是理解我们如何处理新奇事物。大脑正在处理图像，但它必须以某种方式存储它所看到的东西。我们非常善于识别我们所看到的东西。我们有一个神经电子学研究机构，这是我们和我们在比利时佛兰德斯生物技术研究所的同事一起建立的，有一个小组在研究新奇事物。位置细胞在我们如何识别我们去过哪里和我们现在在哪里方面起着关键作用。大脑在现场处理所有这些信息，然后在休息期间，它重新处理这些信息——有点像再次做梦。它通过重做学习过程来加强连接，加强大脑中的突触和连接。这种技术辅助的研究将找到新的方法来验证许多关于大脑功能和退化的假设。 This allows the field to make leaps in progress in understanding how the brain works and how pathologies can impact those circuits. There’s a connection between molecular disorders in the brain and function, and that connection is through the circuitry. There’s a lot we still have to discover on the interplay of molecular activity and circuit formation supporting the actual functioning of the brain.

SE:你们取得了多大的进展?

De Boeck这仍在研究中。但在将分子端连接到电路上时，我们是在一个多电极芯片表面上观察脑细胞，利用我们可以通过连接细胞来引入芯片的复杂性，但也可以通过编程干细胞来实现。我们的想法是，我们可以在硅芯片表面建立一个神经元电路。通过使用电极电穿孔和通过微流体注入生物载体，我们可以对常规细胞进行编程，使其再次成为干细胞。然后，通过正确的刺激，我们可以对这些诱导多能干细胞进行编程，使它们成为某种类型的神经元。我们有一个与细胞生物学专家一起运行的项目，以掌握在芯片上构建或模拟人脑神经元电路的过程。这个想法是，你可以随意制造电路，然后看看潜在的紊乱或连接是如何运作的。从分子水平到电路水平是一个巨大的进步。我们目前在一个平坦的硅芯片表面上做这个，但我们很快就会冒险进入3D。在这一点上，它还远远没有商业化，但它帮助科学家和病理学家更接近。

图2:可食用传感器。来源:imec

SE:这不是很长远吗?

De Boeck:是的，随着科技越来越接近人类，这总是很困难。我们在可穿戴设备方面已经有15年的研发经验。现在我们进入可食用和可植入这是一项工程密集型工作。你需要一种智能设计，功耗极低，可以对皮肤进行测量，比如对某些病理和条件进行生物标记。我们在可穿戴设备问世之前就开始了这个项目。如今，它们至少能显示出你的健康状况，我们最近的一家初创公司正在开发一种非常有前景的产品，用于持续血糖监测，这是我们的终极目标之一。

SE:这对可穿戴设备来说是个大问题，对吧?

De Boeck:是的，关键是它是极少数能让病人了解情况的方法之一。如果你刺破自己并测量，那么作为一个病人，你知道该怎么做。你不需要叫医生或请专家来。但这样的情况很少。众所周知，没有水银柱就很难精确测量血压。我可以得到血压正常的指示，测量结果也相对不错，然后医生给我开了降压药，我只吃我需要吃的。这不是一个闭环。

SE:因为你只能在一个非常特定的时间点获得读数?

De Boeck:是的，这是医学界仍在争论的问题。你真的需要有持续的血压，但很难得到这些测量值。它要求高特异性和连续测量。

SE:关于芯片实验室的讨论已经有好几年了。有什么进展吗?

De Boeck你可以在芯片上做很多事情，但这还没有取代对实验室的需求。你需要诊断、高精度、合理的周转——在某些情况下几天就可以了，但在另一些情况下就不行了。你还需要低污染、高特异性和小样本量。这意味着你需要微流体在控制之下。你需要把你在实验室里拥有的所有测量能力缩小到一个极端的水平。而且你需要便宜的墨盒。我们的团队一直非常积极地构建微流体微处理器技术。你可以想象它是如何工作的，混合，分离，分析的功能，这些在大型实验室设备中都有，它可以有一个相关的价格点。我们有一家初创公司正在致力于生产这项技术，能够对疾病的任何早期阶段进行全血检或快速类似covid的检测，这是一个非常有吸引力的市场命题。消费者使用这项技术仍将是一个挑战，但许多技术已经发展到这样的程度:当精度、成本和用例结合在一起时，我们可以看到与商品化复杂计算和通信功能的并行性。

SE:微流体技术已经被讨论了很长一段时间。它还能做什么?

De Boeck:早期的工作是微冷却。目前在我们的研究项目中，在半导体路线图的整体设置中，微冷却是存在的。这是3D集成技术的一部分，我们有一个实施微冷却/微流体的积极计划。你需要有一定量的冷却剂来冷却表面。但它需要另一种类型的微流体在用于分析生物标本的微流体处理器中使用。这是一种不同的技术。其中一种需要3D打印来形成通道和3D堆积，而另一种则需要使用表面技术，可以用光刻工具或大规模纳米压印来制作。你需要微流体达到一定的精度水平，这样植入物才能开始使用它。这样就可以大规模生产，价格就会下降。

SE:这对于像谷歌玻璃这样的东西来说可能是必要的，你把它戴在头上，你希望它的热量非常低。但是你身体里的芯片需要冷却吗，而且是均匀冷却吗?

De Boeck如对大脑来说，升高温度是有害的。在这些解决方案中，你必须非常非常低的功率，这是他们都遵循的轨道之一。所以低功耗设计是非常重要的。身体的冷却是另一回事，也许我们可以利用身体的冷却系统或体液，尽管我们在这方面没有任何研究项目。随着你对下一代智能AR/VR玻璃的渴望，你可能还想要某种主动冷却成为它的一部分，但更好的方法是避免加热，在系统层面上实现低功耗。系统技术需要协同优化。如果你分别询问任何一个算法或软件人员，或者任何一个芯片设计或技术工程师，他们想做什么才能让未来的AR/ VR成为现实，他们相互脱节的个人解决方案对任何佩戴它的人来说都是一场灾难。

SE:你在这里提出了一个有趣的想法，那就是协同优化。这不再是解决问题的唯一方法。你必须同时设计软件、硬件和应用程序。

De Boeck当我们刚开始制造生物传感器时，我们犯了一个错误，因为它太贵了。因此，我们开始与临床医生、最终用户和制药公司交谈，了解他们的流程和他们的工作。当你和病人打交道，想要得到一些结果时，他们会怎么做?快速和精确地做到这一点有多重要?这只是一个参数。可能有无数这样的人。然后我们去绘图台，最后你还是在做芯片。但这种芯片有特定的用途。在洁净室里，我们的许多技术人员不担心设计任何东西。例如，他们关注的是纳米器件中的保形层应该有多薄。 We still have challenges at the materials level, but we also have to understand how the way we design will impact choices in technology, and vice versa. When I make transistors smaller in a different shape, I may have new design choices that I didn’t have before. This may very well trickle up to the algorithmic level, and the algorithm defines the application. All these elements need to go hand in hand. In the future, chips will not be made in isolation. And that’s very much the way we innovate for health-related topics, as well.

SE:多年来，我们一直在为功能而设计，基本上是为了让芯片正常工作。现在我们开始为数据吞吐量和处理进行有意义的设计。这是一个相当激进的转变。下一个挑战是以我们从未想过的方式优化这些设备，这将因市场而异。那么，制药公司和医疗保健领域的研究人员真正想要的是什么?

De Boeck:没错。以前是PPAC——功率、性能、面积/成本。目前，我们正在增加生态和可持续性。你想了解电路是如何构成的，但PPAC并没有说明你使用的是哪种算法。所以能力和性能将取决于你在算法层面做出的选择。在医疗保健方面，我们未来的用药将非常个性化。这是一个重大转变。今天，我们所服用的药物只对大型测试社区中的一小部分有效，而对其余的人没有伤害。几乎是中世纪的风格。如果你要进行个性化医疗，你将需要非常灵活的生产，以及高产量，因为成本。 But you also will need high precision and maybe a control mechanism that will be extremely challenging for manufacturing. So we may go to smaller bio reactors that manufacture a personalized medication. There may be a dozen sensors required around such reactors. That requires process analytics, which today is done for a sample size in the bioreactor, and if it doesn’t fit the specs you dismiss the whole vessel content. That won’t be an option in the future, and as a result we’ll need to raise the level of process analytics and control in pharmaceutical and biotechnology production. And for cell therapy, it will be critical because if you inject one wrong cell, the patient may die. There’s a lot of work to be done in testing and supporting that vision of individualized, personalized therapy.

SE:让我们深入挖掘。我们已经能够利用人工智能、机器和深度学习，并针对特定用途进行优化。我们不能说的是，“它现在已经优化了，如果你的身体发生变化，它还会继续优化。”

De Boeck:我们正在研究距离人类仍很遥远的过程。当有人做出诊断时，他们必须迅速做出决定，提供个性化的治疗，无论是药物治疗还是其他治疗。癌症是一种非常复杂的疾病，在很多情况下，肿瘤是进化的。你在用精确的武器射击它，比如一种非常特定的靶向药物。肿瘤可能会消失并重新出现，所以你需要跟踪患者度过缓解期，找到可能在某个地方徘徊的隐藏敌人。在许多情况下，我们需要缩短医疗检查和以患者为导向的行动之间的循环，比如血糖监测或起搏器。你希望能够监测病人对某种疗法的反应，并能够根据需要改变这种疗法。这是未来。但它需要非常非常详细的诊断之间的相互作用，在最佳个性化治疗中不断丰富的见解，以及管理方法。

SE:在医疗培训方面会发生什么?医生习惯于使用各种模拟技能进行诊断。现在你在模拟世界中注入了一些数字处理。对这些新工具及其功能的理解是否应该成为医学生课程的一部分?

De Boeck:是的。当医生看病人时，他们通常会问这样的问题:“你睡了吗?”你的饮食习惯是什么?你有压力吗?”在病人进来之前，医生的数字数据表中会有更精确的细节。医生仍然会有对话——总是会有人为因素——但他们同时可以从实际测量中受益。当诊断非常明确时，你需要了解治疗的影响，比如化疗或放疗对其他器官的影响。全科医生不是每一个器官的专家，专家也不可能总是对病人有一个整体的看法。医疗实践正在迅速发展，使系统的，整体的观点成为现实。这就是人工智能和数据，让它更科学而不是艺术的地方。 We still will need many highly skilled medical professionals, but they will be trained differently and find technology to assist and suggest, even more than today.

SE:与过去相比，我们正在变得更快、更准确、更细粒度，对吧?这就是科技所能提供的。

De Boeck:是的，但从对整个系统影响的角度来看，会更加细化。

SE:所以你们是在考虑全身模拟，就像我们对芯片所做的那样，大规模地进行吗?

De Boeck:是的。这就是数字双胞胎概念的由来。

SE:回到你刚才提到的起搏器的例子，今天更换电池是非常困难的。我们已经有了能量清除技术，能够为一个完整的工作周期提供足够的能量。为什么没有被采纳呢?我们还能看到人们在手术中取出电池，然后装上新的吗?

De Boeck我们自己也有一个能量清除计划，大约有十年了。我们放弃的部分原因是，在人体内清除能量非常困难，而且无法超越电池技术的使用。可靠性是一个很难解决的问题。振动是一种非常好的收获方式，但不幸的是，在人体中并不是一种非常好的方式。人们不可能轻易地将功率和可靠性提高到可以轻松植入的水平。技术可能仍在发展，但我们不会太重视它。外部动力已经变得非常重要。我们也在寻找新的方法。我们还有一个智能药丸项目，我们加倍致力于小型化超低功耗可穿戴技术。现在，电力是一个问题，因为药丸的大小基本上是电池的大小，所以我们需要解决这个问题。 Beyond that, the next big challenge will be changing practices in the clinical context, which is extremely hard.

SE:我们显然需要更小的芯片和更低的功耗。这些都是相当昂贵的单位。我们是否会达到这样的地步，即我们拥有一个具有可互换芯片的基本平台，还是每个设计都将继续保持独特?

De Boeck我们已经尝试建立一个传感器平台，就像其他许多公司一样，在这个平台上你可以集成尽可能多的功能，使它成为一个多用途的车辆，从而降低成本。我们有很多传感器功能，在处理器核心上融合了一些传感器。我们已经看到它在某些智能应用程序中被采用。困难的部分将是建立一个路线图，其中许多组件的重用或chiplets可以让市场更容易进入。你所衡量的东西需要有很高的收益、利润或回报。你需要在临床上确信，你所测量的东西会立即帮助一个人，从危及生命到改变生活或维持生命。这意味着它可以成为一种非常个性化的药物的配套设备。想象一下，你需要服用的药物如此昂贵，以至于报销方案令人望而却步。但是，如果你能建立一个平台，帮助这些昂贵的药物首先进行测试——就像芯片上的器官类型的方法，所以当它被使用时，它有明显的好处——这对于证明个性化药物正在发挥它所需要的作用是非常重要的。